Como en aquellos momentos los cristianos eran perseguidos en el imperio romano, fue denunciado, juzgado y condenado a muerte. A las afueras de Roma lo ataron desnudo a un tronco de árbol y lanzaron sobre él numerosas flechas.
Sin embargo, cuando los cristianos fueron a recoger su cadáver se dieron cuenta de que seguía vivo y lo escondieron en casa de una noble viuda llamada Irene, que lo cuidó hasta su total recuperación.
Aunque le aconsejaron que huyera de Roma, él se presentó ante el emperador y le reprendió públicamente por perseguir a los cristianos. Esta vez fue golpeado con cuerdas y palos hasta morir.
Fue enterrado en la vía Apia y en torno a su tumba surgieron las famosas catacumbas de san Sebastián, posiblemente las más famosas y visitadas de Roma.
Es copatrón de la Ciudad Eterna, junto a san Pedro y san Pablo. También es patrón de la antigua Orden militar de Calatrava y de la mayoría de territorios que pertenecieron a la misma. Además, es patrón de Malta, Río de Janeiro, en Brasil, de La Plata, en Argentina, de San Sebastián de Cuzco, en Perú, de Diriamba, en Nicaragua, y de muchos otros lugares.
Junto a san Roque era el tradicional abogado contra la peste y, en Italia, el patrón de las cofradías de misericordia, que realizan obras asistenciales hacia los más necesitados en todo el país.
Es uno de los santos más repetidos en la historia del arte. Prácticamente todos los grandes pintores y escultores lo han representado, incluyendo Miguel Ángel y Bernini. En las representaciones del primer milenio aparece vestido de militar, de mediana edad e incluso anciano. Pero, desde el siglo XV se le representa como un adolescente imberbe y desnudo, con las manos atadas a un árbol, mientras recibe las flechas de sus ejecutores.
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